Đáp ứng buồng trứng kém

I.Định nghĩa:

Đáp ứng buồng trứng kém (ĐƯBTK) là tình trạng số lượng nang noãn ít, số lượng trứng thu được ít và nồng độ estradiol thấp khi sử dụng phác đồ kích thích buồng trứng chuẩn.Vẫn còn nhiều tranh cãi trong việc thống nhất về định nghĩa ĐƯBTK, theo nhiều tác giả sử dụng một số tiêu chuẩn sau làm định nghĩa cho đáp ứng kém:
– Dưới 4 nang noãn trưởng thành vào ngày tiêm hCG
-Hoặc hàm lượng E2 <200 pg/ml ngày 6 kích thích buồng trứng hoặc E2 <500 pg/ml ngày tiêm hCG.

Gần đây đồng thuận về tiêu chuẩn chẩn đoán ĐƯBTK đã được thiết lập bởi Hiệp hội Sinh sản người và Phôi học Châu Âu (ESHRE, 2011).ĐƯBTK với kích thích buồng trứng (KTBT) được chẩn đoán khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:

1.Tuổi vợ lớn (≥40 tuổi) hay có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào.

2.Tiền sử có đáp ứng kém(≤3 trứng với phác đồ KTBT chuẩn)

3.Bất thường của một xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng (AFC <5-7nang hay AMH <0.5-1.1ng/ml).

Ngoài ra tiền sử 2 lần đáp ứng kém với phác đồ chuẩn cũng được chẩn đoán mà không cần có tiêu chí tuổi lớn hay bất thường xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng.

Cần phân biệt nhóm bệnh nhân đáp ứng kém “giả” do chưa được KTBT đúng cách hoặc sử dụng thuốc chưa đủ liều. Với những bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT thực sự thì việc đáp ứng kém sẽ tồn tại qua nhiều chu kì KTBT.

1. Nguyên nhân:

Tất cả những nguyên nhân gây nên giảm dự trữ buồng trứng như: lớn tuổi, tiền sử phẫu thuật tại buồng trứng hoặc tiểu khung, lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung… dẫn đến buồng trứng đáp ứng kém với KTBT và một số trường hợp không rõ nguyên nhân.

III.Các xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng:

1.Các xét nghiệm tĩnh:

-FSH ngày 2 hoặc 3 chu kỳ: là yếu tố tiên lượng đáp ứng của buồng trứng hữu ích và quan trọng. Nồng độ FSH căn bản ngày 2 hoặc 3 chu kì kinh từ 2-10 IU/L. Khi nồng độ FSH ngày 3 >10IU/l  đặc biêt là > 15IU/L là dấu hiệu dự báo giảm dự trữ buồng trứng tiên lượng đáp ứng kém với KTBT trong TTTON.
Những phụ nữ làm TTTON có nồng độ FSH ngày 2 hoặc 3 vòng kinh <15UI/L có cơ hội có thai cao gấp 2 lần so với những phụ nữ có nồng độ FSH từ 15 – 25UI/L. Phụ nữ có nồng độ cơ bản FSH > 20UI/L cơ hội có thai giảm xuống rõ rệt.

-Estradiol(E2) ngày 2 hoặc 3 chu kỳ:  Phần lớn E2 được sản xuất từ tế bào hạt của buồng trứng, E2 cũng được sản xuất một phần nhỏ tử vỏ thượng thận, não…Xét nghiệm E2 ngày2 hoặc 3 tăng có thể tiên lượng buồng trứng đáp ứng kém mặc dù FSH ngày 2 hoặc 3 bình thường.
Khi bước vào tuổi 40-45 pha nang noãn của người phụ nữ bị rút ngắn lại còn khoảng 10,4 ngày so với 16,9 ngày của phụ nữ lứa tuổi 18-20. Khảo sát cho thấy nhiều nang noãn hơn được chiêu mộ trong giai đoạn gần tuổi mãn kinh. Chính sự gia tăng này gây tăng lượng E2 chế tiết vào máu, góp phần rút ngắn pha nang noãn.
Đo lượng E2 đơn thuần đôi khi khó diễn giải kết quả vì E2 tăng trước FSH nhưng sẽ giảm đi gần thời điểm mãn kinh trong khi FSH sẽ tăng liên tục cho đến giai đoạn hậu mãn kinh. Cách tốt nhất là phối hợp E2 với FSH. Dự trữ buồng trứng được coi là giảm khi nồng độ E2 ngày2 hoặc 3 >60-80pg/ml
-Số lượng nang thứ cấp (Antral Follicle count -AFC): Tổng số nang có kích thước từ 2-10 mm ở 2 bên buồng trứng vào ngày 2 hoặc 3 chu kì kinh qua siêu âm đầu dò âm đạo. Bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì liên quan đến đáp ứng kém với KTBTvà có tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ cao hơn so với những bệnh nhân có trên 4 nang thứ cấp.

Tuy nhiên số lượng nang thứ cấp không tiên lượng được khả năng có thai bởi vì số nang noãn thứ cấp chỉ xác định được số lượng noãn trong khi đó khả năng có thai phụ thuộc vào cả số lượng noãn và chất lượng noãn.

-Inhibin B: Inhibin B do tế bào hạt sản xuất trong quá trình phát triển nang noãn và là xét nghiệm đánh giá trực tiếp hơn so với các xét nghiệm khác về hoạt động của buồng trứng.

Nồng độ inhibin-B ngày 3 của chu kỳ < 45pg/ml dự báo dự trữ buồng trứng kém trước khi có sự tăng lên của hàm lượng FSH cơ bản.
Tuy nhiên nồng độ inhibin B không có liên quan với tỷ lệ có thai do nồng độ inhibin B chỉ phản ánh chức năng của tế bào hạt và vì vậy chỉ dự đoán về sự đáp ứng của buồng trứng.

-Anti-Mullerian hormon (AMH):
AMH là một glycoprotein và được tiết trực tiếp bởi các tế bào hạt của nang noãn nguyên thủy, nang sơ cấp và nang thứ cấp nhỏ trong buồng trứng. Đây là các nang noãn ở trạng thái không hoạt động và không phụ thuộc vào FSH.Do đó AMH cho biết số nang noãn non hiện có trong buồng trứng, hay còn gọi là dự trữ buồng trứng.Là yếu tố giúp đánh giá dự trữ buồng trứng một cách trực tiếp, thuận tiện.
Có thể làm xét nghiệm AMH vào bất kỳ ngày nào của chu kỳ kinh. Đây là một trong những ưu điểm của xét nghiệm này vì trước đây, các xét nghiệm đánh giá chức năng buồng trứng khác phải thực hiện vào đầu chu kỳ kinh.
Nồng độ AMH ở các lứa tuổi khác nhau có ý nghĩa khác nhau. Giá trị AMH  bình thường2-6.8ng/ml. Phụ nữ có nồng độ AMH cao sẽ có xu hướng đáp ứng với KTBT tốt, số noãn chọc hút được nhiều hơn và tăng tỷ lệ thành công của chu  kỳ  TTTON.Khi nồng độ AMH giảm <0.5-1.1ng/ml phản ánh dự trữ buồng trứng giảm và tiên lượng đáp ứng kém với KTBT.

-Thể tích của buồng trứng: thể tích của buồng trứng < 3 cm3 thì tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn và liên quan đến số nang noãn phát triển tuy nhiên thể tích của buồng trứng không liên quan đến số noãn thu được. Thể tích buồng trứng giảm làm giảm số nang noãn thứ cấp, giảm lưu lượng máu tới mô đệm buồng trứng.Thể tích buồng trứng càng lớn và lưu lượng máu đến buồng trứng nhiều tiên lượng sẽ thu được nhiều nang noãn và noãn khi KTBT.
2.Các xét nghiệm động:

2.1.Thử nghiêm FSH ngoại sinh:

-Đo FSH và E2 vào đầu chu kì kinh nguyệt.

-Tiêm 300IU FSH vào ngày 3 chu kì kinh nguyệt.

-Đo lại nồng độ E2 sau 24 giờ.

-Kết quả: sự gia tăng nồng độ E2 dùng để tiên lượng dự trữ buồng trứng. Khi nồng độ E2 tăng hơn 30 pg/ml tức là buồng trứng còn hoạt động tốt.

2.2. Thử nghiệm clomiphene citrate:

-FSH căn bản được đo vào ngày 3 của chu kì kinh nguyệt.

-Uống 100mg clomiphene citrate từ ngày 5 đến ngày 9 của chu kì.

-Nồng độ FSH được đo lại vào ngày 10.

-Kết quả: Xét nghiệm được đánh giá là bất thường khi có sự gia tăng bất thường nồng độ FSH ngày 3 và/ hoặc ngày 10 (>10-20mIU/ml)

2.3.Thử nghiệm đồng vận gonadotropin (GnRHa)

IV.Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng:

1.Tuổi:

Phụ nữ sinh ra với lượng nang noãn sơ cấp xác định. Số lượng nang noãn không tăng thêm mà chỉ có thể giảm đi theo tuổi. Những thống kê về dân số cho thấy khả năng sinh sản của người phụ nữ giảm rõ rệt khi quá 35 tuổi và hầu như có rất ít phụ nữ sinh con khi quá 40 tuổi  mặc dù kinh nguyệt chỉ thực sự chấm dứt khoảng tuổi 45-50.
Hiện nay độ tuổi lập gia đình đang có con xu hướng tăng dần, đối tượng phụ nữ trên 30 tuổi có nhu cầu sinh con và điều trị vô sinh ngày càng tăng lên. Tuổi là yếu tố quyết định khả năng sinh sản trong chu kỳ tự nhiên và các chu kỳ hỗ trợ sinh sản vì liên quan đến dự trữ của buồng trứng. Tuy nhiên, tuổi không coi là nguyên nhân của vô sinh bởi vì tuổi thể hiện tình trạng sinh lý hơn là tình trạng bệnh lý.
2.Cân nặng:

BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồng trứng khi KTBT, được tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao x chiều cao (m2) . Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liều FSH, tăng số ngày KTBT, thu được ít nang noãn lớn và trung bình và là thông số có giá trị để dự báo số nang ≥ 14 mm ngày tiêm hCG.

3. Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung:
Những can thiệp vào vùng tiểu khung có thể gây dính vùng tiểu khung, đặc biệt là phẫu thuật trên buồng trứng làm mất phần tổ chức lành của buồng trứng do đó làm giảm dự trữ buồng trứng dẫn đến đáp ứng kém với KTBT. Tiền sử phẫu thuật tiểu khung đặc biệt là phẫu thuật ở buồng trứng  là yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT
4.Liều FSH khởi đầu trong KTBT:
Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả của KTBT. Với liều FSH phù hợp buồng trứng sẽ có được kết quả đáp ứng tối ưu: thu được nhiều noãn mà không bị quá kích buồng trứng. Đã có nhiều nghiên cứu để xác định liều FSH ban đầu, liều FSH trung bình thông thường được cho từ 150 – 250IU/ngày tuỳ theo từng phác đồ và tất cả các nghiên cứu đều có chỉ định cho liều FSH dựa vào tuổi, cân nặng, xét nghiệm nội tiết và tiền sử đáp ứng của buồng trứng đối với lần KTBT trước.

5.Thói quen và lối sống

Việc sử dụng các chất kích thích như rượu, thuốc lá, cà phê gây ảnh hưởng tới dự trữ buồng trứng và nguy cơ cao đối với đáp ứng buồng kém trong KTBT. Ngoài ra những căng thẳng, stress cũng làm ảnh hưởng không nhỏ tới kết quả điều trị.

V.Các phương pháp xử trí đối với ĐƯBTK:

1Tăng liều gonadotropin:

Các nang noãn muốn phát triển được cần có sự tác động của FSH, với mỗi nang noãn sẽ có 1 ngưỡng FSH khác nhau. Ở nhóm đối tượng giảm dự trữ buồng trứng hoặc tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém thì ngưỡng FSH thường cao hơn, do đó việc tăng liều FSH giúp vượt qua được ngưỡng FSH của các nang noãn, để các nang có thể tiếp tục phát triển mà không bị thoái hóa đi. Liều FSH cao nhất là 450IU.Tuy nhiên người ta nghiên cứu thây đối với nhóm có ĐƯBTK thì liều 300IU/ngày hay 375IU/ngày không có sự khác biệt.

2.Lựa chọn phác đồ KTBT:

 2.1.Phác đồ ngắn (short protocol, flare-up protocol):

GnRH agonist vào cơ thể sẽ gắn vào các receptor của GnRH của tuyến yên và kích  thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH (hiệu ứng flare-up). Tác dụng này đạt cao nhất vào pha nang noãn.
Theo NC của N.V.Tiến và cs (2006) đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân đáp ứng kém bằng phác đồ ngắn agonist cho kết quả là thời gian KTBT ngắn hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn so với nhóm dùng phác đồ antagonist.
2.2. Phác đồ antagonist
GnRH agonist đã được sử dụng trong TTTON với mục đích ức chế tuyến yên và ngăn ngừa xuất hiện đỉnh LH sớm. Tuy nhiên đó có thể là nguyên nhân dẫn đến hiện tượng ức chế quá mức làm ảnh hưởng đến kết quả của chu kỳ KTBT- TTTON đặc biệt với nhóm đáp ứng kém với KTBT.

GnRH antagonist có khả năng ngăn chặn ngay tức thì khi xuất hiện đỉnh LH sớm. Như vậy LH nội sinh không bị ức chế ngay từ đầu sẽ tăng số nang thứ cấp được chọn lọc và phát triển. Việc KTBT sẽ sử dụng FSH từ ngày 2 của chu kỳ, GnRH đối vận sẽ dùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh.

Cho đến nay hiệu quả của việc sử dụng GnRH antagonist đối với nhóm đáp ứng kém với KTBT vẫn còn có những ý kiến khác nhau. Nghiên cứu so sánh giữa phác đồ dài GnRH agonist với phác đồ GnRH antagonist cho thấy 2 phác đồ khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tác dụng ngăn ngừa đỉnh LH. Phác đồ GnRH antagonist có tỷ lệ quá kích buồng trứng nặng thấp hơn so với phác đồ GnRH agonist nhưng tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn ở phác đồ GnRH antagonist.

3. Bổ sung LH
Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục với nồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH. Trong KTBT đặc biệt với nhóm đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần thiết để tối ưu hoá sự đáp ứng của buồng trứng.

Bổ sung LH thường được bắt đầu vào ngày 6-8 của KTBT. Nhiều kết quả nghiên cứu đã chứng minh việc bổ sung LH trong nhóm đáp ứng kém với KTBT giúp cải thiện chất lượng nang noãn, tăng tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng.

Đặc biệt với nhóm bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang người ta nhận thấy việc tăng LH ở nhóm bệnh nhân này chủ yếu là LH kết hợp, không có hoạt tính sinh học do đó vẫn bị thiếu hụt Lh, nên cần bổ sung LH trong khi KTBT.

4. Bổ sung hormone tăng trưởng     
Những bằng chứng y học có giá trị cả trên thí nghiệm cũng như trên mô động vật khẳng định vai trò của growth hormone (GH) trong kích thích nang noãn phát triển, tăng cường khả năng đáp ứng của buồng trứng với FSH. Tác dụng này có được là do GH kích thích Insulin-like gowth hormone (IGF -1) tác động hiệp đồng với FSH gây phát triển nang noãn. Tuy nhiên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng GH trong KTBT vẫn còn cho các kết quả khác nhau.

5.  Bổ sung AI     
Thuốc ức chế men thơm hoá (Aromantase Inhibitor- AI) như Anastrozole (Arimidex), Letrozole (Ferama) là một loại thuốc điều trị ung thư vú ở phụ nữ sau mãn kinh dựa trên cơ chế ngăn cản quá trình thơm hoá androgen thành estrogen. Nghiên cứu trên động vật cho thấy AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estrogen tại buồng trứng gây feed back âm tính lên tuyến yên tăng sản xuất FSH kích thích phát triển nang noãn. AI còn làm tăng nồng độ Androgen tại buồng trứng giúp tăng đáp ứng của nang noãn với FSH.

Việc sử dụng AI trong KTBT khá mới và cần có thêm các nghiên cứu thực nghiệm để chứng minh vai trò của AI cũng như những tác dụng không mong muốn của nó đối với buồng trứng.

6. Bổ sung testosterone     
Những nghiên cứu trước đây cho rằng sự xuất hiện của androgen đóng vai trò như một yếu tố tích cực cho sự phát triển nang noãn, gia tăng sự phát triển của các nang thứ cấp và các nang nhỏ. Bổ sung androgen trong phác đồ KTBT-TTTON làm tăng hiệu quả tác động của FSH trên buồng trứng.

Một số nghiên cứu dùng testosterone dạng gel bôi ngoài da liều 12.5mg/ngày trong 21 ngày ở chu kì trước khi KTBT thấy có cải thiện số noãn thu được, số phôi tạo ra và tăng tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ có thai.Tuy nhiên, các nghiên cứu với cỡ mẫu còn nhỏ, cần có thêm các nghiên cứu khác để bổ sung cho kết quả điều trị với testosteron

VI.Kết luận

Cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng ở những bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT là một thách thức lớn với y học. Nhiều biện pháp đã được đưa ra nhưng chưa có biện pháp nào thực sự có hiệu quả. Người thực hiện kỹ thuật cần hiểu rõ và chẩn đoán các trường hợp đáp ứng kém với KTBT nhằm tư vấn cho bệnh nhân chiến lược điều trị phù hợp, đạt được hiệu quả với chi phí chấp nhận được, đáp ứng được sự mong mỏi của bệnh nhân có con với noãn của mình.

BS – Hà Minh Thắng – TS. BS Lê Vương Văn Vệ